2011年，在北大医学部病理系进修时，我第一次听说微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。

昨天的消化MDT，被刘慈欣拍了一下肩膀，抬头望望夜空，卫星守护着地球，微卫星是什么？再次重新窥一眼我们的小宇宙——细胞。

双螺旋的DNA依然神秘莫测，携载了庞大的遗传信息，只有10%～20%的结构基因编码蛋白质，这些基因片段犹如行星；其余绝大部分是重复序列，犹如卫星一样围绕着这些结构基因。重复序列在基因组中的分布形式分为串联重复序列和散布重复序列。串联重复序列有三种类型，分别是卫星DNA、小卫星DNA、微卫星DNA，其区别就是重复单位的长度。微卫星DNA一般由1-6个核苷酸组成，重复次数大约为5-50次。

简单讲，MSI就是在DNA复制及损伤过程中插入或缺失突变引起的微卫星重复数目的改变，表现为同一微卫星位点在不同个体之间的差异，或者同一个体的正常组织与某些异常组织之间的差异。可以理解，在复杂的细胞生命活动，这是难以避免的。MSI国际研究合作组织根据微卫星位点不稳定的数量对MSI分为三类：（1）高频MSI(MSI–H)：具有两个或两个以上位点改变；（2）低频MSI(MSI–L)：仅有一个位点发生改变；（3）微卫星稳定型(MSS)：没有位点发生改变。通常，由于MSI-L与MSS的临床表现无明显差别，所以将MSI-L划入MSS中。MSI的检测可以通过聚合酶链式反应（PCR）扩增特定的微卫星序列（Bethesda指南5个位点），然后通过基因分析仪测序，最终比较正常和肿瘤组织的微卫星长度差异。但PCR技术相对复杂、费用较高，在基层病理科较难推广。

     漫长的自然进化就是在不断演绎相生相克的平衡过程。机体自然进化出了能修复DNA错误的一套对抗系统——DNA错配修复（mismatch repair，MMR），它由一系列错配修复基因编码组成，能够查出MSI并进行修复，保证复制的精确性，维持基因组的稳定性和降低自发性突变，被称为生物进化的保卫者。

     如果参与MMR的修复基因发生了突变（主要是MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）发生胚系突变或体细胞MLH1启动子过度甲基化导致MMR蛋白表达缺失时，微卫星复制错误不能被纠正即发生MSI。由于MMR修复能力下降或缺失，个体自发突变率将明显增加。这进而导致MSI和整个基因组的不稳定性，基因在复制过程中产生的错误会不断累积起来，而这些基因错误往往就是癌症产生的元凶，最终造成细胞增殖分化异常和肿瘤的发生。

目前，我院病理科可用免疫组化这种简单、经济的方法检测MMR基因相关蛋白（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6），当肿瘤细胞出现一个或多个错修复蛋白缺失时，可判读为错配修复基因缺失（MMR deficient，dMMR），提示肿瘤为MSI-H；当肿瘤细胞无错修复蛋白缺失，判读为错配修复基因无缺失（MMR proficient，pMMR），提示肿瘤为 MSI-L 或 MSS。

总而言之，MSI与肿瘤的发生密切相关，dMMR是修复基因发生了错误，是产生MSI的因；MSI是基因上发生改变，是dMMR的果。两者不同之处在于dMMR可以通过免疫组化来检测（蛋白水平），而MSI微卫星不稳定需要通过PCR来检测（基因水平）。微卫星状态检测的PCR法及免疫组化法均具有较高敏感性和特异性，两者检测的一致率可以达到97.8 %以上，二者结合使用可以防止漏检。