自身免疫性肝病(Autoimmune Liver
Diseases)是一组病因和发病机理尚不完全清楚但多认为和自身免疫有关的肝脏疾病，临床常见的主要有：(1)自身免疫性肝炎(Autoimmune
Hepatitis，AIH);(2)原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis，PBC);(3)原发性硬化性胆管炎(Primary
Sclerosing
Cholangitis，PSC)。这3种疾病在病理组织学变化、临床表现、血液生化及自身抗体方面均有各自的特点，前者主要表现为肝细胞炎症坏死，后二者主要表现为肝内胆汁瘀积。
一、流行病学
1.AIH是1992年在美国召开的国际消化系统疾病会议上由自身免疫肝炎组的专家们提出。追溯历史，这类肝病早在1930年就被注意，曾先后被称为慢性活动性肝炎、慢性活动性肝病、狼疮样肝炎。1950年Waldenstrom描述了在年轻妇女中观察到的一种慢性肝炎，主要表现为黄疸、γ球蛋白升高及闭经，并导致纤维化。这种疾病被发现与其他自身免疫性疾病相联系，后来发现病人血清中存在抗核抗体(ANA)，因而被称作“狼疮样肝炎”。它在很长一段时间被命名为“自身免疫性慢性活动性肝炎”。1956年，Mackay认为狼疮样肝炎与SLE相关，在1%~10%的SLE患者中可出现这样的肝病。Colding报道干燥综合征和慢活肝的并存占42%;Czaja的122例AIH中60例(37.7%)合并有另一个自身免疫病，而在病毒所致的慢活肝患者合并有另一个自身免疫病为25.4%。70年代末，乙型肝炎病毒的出现使人们认识到慢活肝的多因性和异质性，病毒、药物、免疫异常都可以是这类肝病的病因。随着自身抗体和淋巴细胞介导对肝细胞的细胞毒反应在病毒标记阴性的慢活肝出现，证实了以往称为慢活肝中有一部分是AIH，考虑到绝大多数患者对免疫抑制剂治疗有效，有必要把观他与其他各种慢性肝病区分开来。1992年6月国际自身免疫性肝炎研究组推荐更名为“自身免疫性肝炎”(AIH)。本病多发于女性，男女之比为1：4，有10~30岁及40岁以上2个发病年龄高峰。在世界范围内，自身免疫性肝炎占慢性肝炎的10%~20%，但有关研究主要集中于欧洲、北美和澳大利亚，我国在这方面的临床研究还属跟踪性阶段。
2.PBC起病多隐袭，多累及中老年女性，尤以中年妇女为多见，男女之比为1：9。早期一般状况良好，病程进展缓慢，逐渐恶化。皮肤瘙痒、血清碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶升高、AMA阳性是本病的重要特征。
3.PSC是一种少见的胆道疾病，1924年法国医生Delbet首先报导，又称Delbet病。1970年以前，文献报道该病不到100例，故认为是一种罕见病。本病男性患者占75%，多在40岁左右做出诊断。据估计，在欧美地区本病的患病率至少2~7/10万人，其中70%左右的患者合并有溃疡性结肠炎。我国尚无本病发病情况的系统资料，但随着经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)在临床上的广泛应用，该病的检出数比过去明显增多，且在某些地区已成为肝移植的指征之一。
二、病因
1.AIH的发病原因尚未完全阐明，可能是诱发因素、自身抗原、遗传易感性和免疫调节等复杂相互作用的结果。现有的间接证据提示：①AIH具有潜在的遗传易感背景，北欧和北美白种人群中，I型AIH的主要易感等位基因是HLA-DRBl’0301和HLA-DRBl’0401;②AIH可能与多种控制自身反应的免疫调控缺陷有关;③在易感个体中AIH的发生可能需要一个诱发因素，如嗜肝病毒感染，或对药物和其他肝毒性物质的特异性反应等;④组织损伤的最终效应机制可能涉及自身抗体与表达于肝细胞表面的肝特异性抗原的反应(ADCC)，而T细胞对肝细胞的直接细胞毒作用显得较为次要。
2.PBC确切发病机制仍不清楚，但认为胆管损伤是免疫学障碍所致，现已了解主要组织相容复合物(MHC)的易感基因与本病的发病有关，主要是MHCⅡ类分子中DR3、DR2高于对照组6倍。很多的研究提示和感染有关，包括一些肠道的感染，分支杆菌的感染及支原体的感染等。最近有人提出，发现逆转录病毒感染的可能，甚至有用贺普丁治疗原发性胆汁性肝硬化有效的报道。
3.PSC是一种病因不明的，以肝内和/或肝外胆管炎症、纤维化为特征的慢性胆汁瘀积性肝病，最终发展为肝硬化。曾经提出过几种病因学假设，诸如慢性门脉菌血症、肠道细菌毒素或胆汁酸的毒性作用、慢性病毒感染、缺血性血管损伤、免疫调节和遗传的异常等。目前认为，该病可能主要与免疫和遗传因素有关，组织相容HLA-B8可能是重要原因。
三、临床表现
1.AIH的主要临床表现为肝炎征象，即周身乏力，食欲不振，恶心，腹胀，肝区疼痛，肝脏肿大，肝区叩击痛等，但当AIH伴有其他自身免疫性疾病时，两者的某些临床表现易被混淆。如当AIH伴甲状腺机能亢进时，后者的食欲亢进，可掩盖前者的食欲不振、恶心等症状;当AIH伴皮肌炎时，将混淆两者周身乏力的表现;部分AIH可有发热、皮疹、关节疼、水肿、腹水及黄疸等。在临床中值得注意的是，AIH常伴其它自身免疫疾病同时发生，如皮肌炎、甲状腺机能减退、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血，亦有报道合并原发性溃疡性结肠炎及雷诺综合征病。
2.PBC起病多隐袭，女性尤以中年妇女为多见。
(1)皮肤瘙痒：就诊时有50%的患者有瘙痒，开始可为间断性以后变为持续性，多因血中胆盐浓度增高，刺激皮肤末稍神经所致。其搔痒程度与疾病的严重程度无关，常以手掌、足底及某些压迫部位如腰带部位等最为明显，日轻夜重，影响睡眠，病久则见有皮肤粗糙、色素沉着、脱屑与增厚。在终末期患者瘙痒可以消失。
(2)慢性梗阻性黄疸：约10%~15%的患者早期可出现黄疸，但大多数都发生在搔痒后0.5~2年，少数病例亦可不出现，但有黄疸而无搔痒者罕见。黄疸初期可在一定范围内波动，以后可持续性加深呈黄绿色，提示病情进展加速，当血清总胆红素超过171μmol/L以上时，生存期一般不超过2年。
(3)皮肤黄色瘤(黄疣)：在胆道梗阻、长期血清脂质和胆固醇增高的情况下，因脂质堆积和组织吞噬大量胆固醇，有些患者可形成皮肤黄色瘤。扁平状黄色瘤多见于掌、颈、躯干、乳房下;结节状黄色瘤多见于四肢伸侧，特别是腕、肘、膝、踝、指关节与跟腱等处。晚期患者的肝功能衰竭时，胆固醇合成受到障碍，血清脂质与胆固醇下降，黄色瘤可逐渐消失。
(4)肝脾肿大：患者的肝肿大随着病程的进展日益显着，多在胁下4~10cm，甚至可平脐，质坚，常无触痛，表面光滑或呈细颗粒状，晚期呈不规则结节状。约3/4的病例有脾肿大，且硬变期较胆管炎期更为多见。患者的脾肿大并不表明其门静脉高压已达到有临床意义的程度，可在食道静脉曲张或出血前数年出现。
(5)门静脉高压症：食道静脉曲张出血是本病常见的晚期并发症。此外，还可见到肝硬变所致的其它表现，如蜘蛛痣、腹水、全身性水肿、肝昏迷等。
(6)合并症：有脂溶性维生素(A、D、E、K)缺乏或伴发其他自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等。
3.PSC多见于24~45岁青壮年，男女比例为3：1，偶见于儿童。早期有不适，易疲倦、厌食、体重减轻、发热、全身搔痒、恶心、呕吐及间歇性腹痛和黄疸，类似慢性胆囊炎胆石症的症状。腹痛多呈阵发性胀痛，极少表现绞痛;发热呈间歇性不规则热型;黄疸呈慢性、持续性，但可在一定范围内波动，伴有搔痒。常见体征有右上腹压痛，很少有反跳痛与肌紧张。常有肝肿大，质硬，表面光滑，有时脾肿大，全身体征除黄疸外，可有轻度脱水及营养不良表现，晚期病人可有腹水与浮肿。
四、诊断标准
1.2002年美国肝脏病学会(AASLD)发表的AIH诊疗指南中提出了较为详细的诊断依据：(1)首先除外遗传代谢性疾病(α1-抗胰蛋白酶表型正常、血清铜蓝蛋白水平正常、铁及铁蛋白水平正常)、活动性病毒感染(无现症甲、乙、丙肝病毒感染的血清标志物)、酒精性或中毒性肝病(每日饮酒精量25g，近期未应用肝毒性药物);(2)血清转氨酶(AST、ALT)明显升高，球蛋白、γ球蛋白或IgG超正常上限1.5倍;(3)自身抗体阳性，如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)，或抗肝肾微粒体抗体(抗-LKM-1)阳性1：180(成人)或1：40(儿童)，但抗线粒抗体(AMA)阴性;也有部分病人抗-可溶性肝抗原/肝胰抗原(SLA/LP)阳性，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗胞质抗体-1(抗-LC-1)、或抗-唾液酸糖蛋白受体(抗-SGPR)阳性;(4)肝脏病理学改变为界面性肝炎，且无胆管损坏、芽肿或提示其他疾病的病变。
1992年，国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)在英国布赖顿举行会议，制定了关于AIH诊断的描述性标难和诊断计分系统。研究表明，该计分系统的诊断精确性为89.8%。IAIHG于1998年在美国芝加哥对布赖顿标难和计分系统进行修订，特别对计分系统作了调整，以便提高该系统的特异性和简洁性。AIH的诊断需检测血清转氨酶和丙种球蛋白水平，测定ANA、SMA和抗-LKM-1，并需进行肝活检。诊断需参照描述性诊断标准。如果诊断有困难，应采用计分系统进行评价。
评分标准：依据1998年国际自身免疫性肝炎小组修订的自身免疫性肝炎评分诊断标准，对患者入院初、治疗前的各项结果评分。评分项目简介如下：女+2，男0;ALT<1.5，1.5~3，>3，分别记+2，0，-2;血清球蛋白大于正常值>2，1.5~2，1.0~1.5，<1，分别记+3，+2，+1，0;自身抗体ANA，SMA或IgM>1：80，1：80，1：40，<1：40，分别记+3，+2，+1，0;AMA阳性，-4;病毒指标，阳性-3，阴性+3;肝损药物史，阳性
-4，阴性+1;酒精摄入量，<25g/天+2，>150g/天
-2;其它自身免疫病+2;肝脏组织学，界面肝炎+3，淋巴浆细胞浸润+1，肝细胞玫瑰花结改变+1，如无上述3种病理改变 -5，有胆管改变如肉芽肿形成
-3，其它病理改变如铁质沉着、铜沉积等 -3。结果判定：治疗前评分>15为确定的AIH，10~15为可能的AIH。
根据自身抗体阳性，可将AIH分为3种亚型，但每种亚型并不代表其有独特的发病机制或者对糖皮质激素治疗有特别的反应，而且国际自身免疫性肝炎小组至今尚未认可这些亚型分类具有临床意义：Ⅰ型，成年女性多见;抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)阳性;炎症坏死明显，病情进展较快。Ⅱ型，儿童患者为主，抗肝肾微粒体1型抗体(抗-LKM-1)阳性，抗胞质抗体-1(抗-LC-1)阳性，炎症损伤较突出，临床进展较快，若不进行干预治疗，这样的病人5年之内可能发展为肝硬化。Ⅲ型，抗-可溶性肝抗原(SLA)阳性，临床表现、实验室检查与Ⅰ型无区别。抗核抗体(ANA)在AIH中滴度一般较高，通常超过1：160(间接免疫荧光法)但滴度与病程、预后、病情进展、疾病活动度、及是否需要肝移植没有相关性。抗-可溶性肝抗原(SLA)抗体，是Ⅲ型AIH的标志型抗体。
2.AASLD
2000年发表的PBC诊断程序为：(1)对于血清ALP升高且无其他解释(B超检查胆道系统正常)者，应测定AMA;(2)如果胆汁瘀积的生化改变中ALP、γ-GT升高，且无其他解释，同时AMA
1：40，则诊断PBC有把握;(3)如果血清AMA1：40，但血清AKP正常，则应每年复查;(4)对血清AKP升高无其他解释(B超检查胆道系统正常)者，如果血清AMA阴性，则应做ANA、SMA及免疫球蛋白检查，同时应做肝活检。
AMA阳性是本病重要的免疫学诊断指标。线粒体上有许多种抗原成分，PBC患者的AMA主要识别线粒体的M2抗原组分，因此将PBC特异性的AMA称为AMA-M2亚型。文献报道，血清AMA阳性诊断PBC的敏感性和特异性均80%~90%。
3.南开医院提出PSC非手术与手术的诊断标准。
(1)非手术标准(共7条)：进行性梗阻性黄疸;无胆结石;无胆道手术史;通过适当时间随访无恶性肿瘤;B超检查有典型图象;内视镜逆行性胆胰管造影(ERCP)有典型图象;能除外传染性肝炎、原发性肝硬变等疾病。
(2)手术标准(共3条)：胆道系统探查、胆管变硬呈条索状，外径不增粗，而胆管壁增厚，管腔细，可能伴有周围组织的硬化;胆管病理检查有典型的组织学改变;(3)肝脏活检能除外原发性肝硬变。
五、治疗
1.AIH：对于严重的活动性病例，需应用免疫抑制剂治疗(病人有活动性肝炎的临床表现，如疲劳乏力、恶心、发热、肌肉或关节痛，严重血生化异常，如转氨酶高于正常10倍以上，或虽只高5倍，但同时伴有高丙球蛋白血症，后者至少为正常人的1倍或以上;或肝活检组织显示有严重的门脉区周围炎症以及肝细胞片状或桥状坏死或多个肝小叶萎陷时，应及时进行治疗)。AIH标准治疗是强的松或强的松龙(40~60mg/d)单独应用，或联合应用强的松龙(20~30mg/d)和硫唑嘌呤(每天1mg/kg)。皮质类固醇激素治疗对3种类型的AIH均有效，推荐优先使用联合治疗方案。在3年治疗期间内，80%的患者获得缓解，10年和20年的生存率超过80%。即使在治疗开始时已确定存在肝硬化的患者仍可成功诱导缓解。严重疾病患者均需治疗，包括儿童、老年人、绝经后妇女、急性或暴发性表现者或那些传统自身抗体阴性患者。复发常见，在多次复发后推荐低剂量长期强的松龙或琉陛凛吟治疗。环胞素A、FI(506(商品名普乐可复)、第二代皮质类固醇激素(Budesonide、Deflazacort)以及熊去氧胆酸在AIH治疗中的作用尚有待进一步研究。AIH所致的终末期肝病(门脉高压和失代偿性肝硬化)是肝移植术的最佳指证之一，5年和10年生存率可达75%，但20%AIH患者有术后复发。
2.PBC：目前研究得多的是熊去氧胆酸，几项大的随机双盲临床试验均显示本药可改善血液生化指标，对肝组织学和生存亦可能有所改善，其毒性小而耐受性良好，可长期应用。其剂量为10~13mg/
d，分次日服。对于严重瘙痒者可试用以下口服药物：胆酪胺每日10~15g;利福平150mg，每日2或3次。对于有严重骨质疏松者可试用补充维生素D、钙剂或试用降钙素、二醋酸盐等制剂，对于血清胆红素>100μmol/L或出现腹水者，有条件可考虑原位肝移植，其术后1年、5年生存率分别为80%~90%和60%~70%。
3.原发性硬化性胆管炎：与PBC基本相同。
