1. 引言

ACEI全称叫：血管紧张素转化酶抑制剂，这是一个十分拗口的名字，然而在高血压或其他心脏疾病患者面前提起“某某普利”或“开博通”，它却又是一个耳熟能详的名字！今天让我们来简单介绍一下它是怎么被发现的。

2. 致命的巴西腹蛇带来的思考

1933年，在巴西医学院就读的席尔瓦（Maurício Rocha e Silva）目睹了一位被巴西具窍蝮蛇咬伤的患者不治而死的全过程。患者发生低血压休克时，老师用了几乎所有的升压药都没有把患者的血压升上去。事后席尔瓦产生了疑问，并久久不能释怀：为什么患者的血压升不上去？难道蛇毒里含有未知的神秘物质？

15年后，席尔瓦从蛇毒中成功提取了一个具有多肽结构的特殊物质，并证实该多肽可导致血管扩张，随后将其取名为“缓激肽（bradykinin）”，但是这种物质在血液里的半衰期很短，几分钟就完全失效了，因此没有太大的实用价值。

3. 学生在老师的研究道路上有所发现

1965年，席尔瓦的博士生费雷拉(Sergio Ferreira)发现蛇毒本身具有增强缓激肽的作用，提示了蛇毒中可能含有一种能抑制缓激肽降解酶的物质，并于同年将该多肽成功提取出来，命名为缓激肽增强因子(BPF:bradykinin potentiating factor)。然而，缓激肽增强因子在人体内存在的时间仍然非常短暂。

4. 遇到伯乐

费雷拉带着从巴西提取出来的BPF到罗伯特•范恩教授（John Robert Van）的实验室做博士后研究，范恩教授是英格兰皇家外科学院药理学教授，又是1982年诺贝尔生理学及医学奖获得者。教授敏锐发现BPF有效抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性，并可保护缓激肽失活。ACE作为RAAS(肾素-血管紧张素-醛固酮系统)的关键成分，可望成为治疗高血压的新靶点，而且从毒蛇中提取纯化ACE抑制剂是当前开发ACE抑制剂的最佳途径。此时范恩教授还有一个身份，那就是施贵宝制药公司研究院的顾问，他深知这项研究的商业价值，建议施贵宝公司对蛇毒提取液进行深入研究。

5. 投入研发  小获成就

施贵宝公司两位颇具天赋的生物化学家库什曼（Dave Cushman）和肽类化学家奥特梯（Miguel Ondetti）将多肽物质的结构功能进行分析，经过2年，从蛇毒提取物中分离并合成了多种多肽化合物，编号为SQ20881的一个9肽化合物脱颖而出，该物质可较长时间的抑制ACE的生物活性，并取名为“替普罗肽”。

公司花费了5万美元合成了1kg的替普罗肽，在高血压动物模型实验、临床研究中都取得理想结果，证明替普罗肽确实是人体内血管紧张素转化酶的抑制剂，但因其是大分子多肽类物质，不能制成口服制剂进行使用，这成为临床应用的一大障碍。

6. 不折不挠 大获成功

库什曼和奥特梯决心突破这个障碍，研究重点转向寻找可口服吸收的小分子ACE抑制剂，由于对ACE的结构一无所知，对2000多个小分子多肽化合物进行活性筛选均以失败告终，加上范恩教授突然离职，进展相当缓慢，施贵宝制药公司高层不得不暂停该项目的研究。

面对困难，两位专家凭着对科学的热爱，并未放弃对ACE抑制剂研发的探索，他们通过分子修饰研制出了具有较好口服生物利用度的药物，并命名为“卡托普利”，标志着世界上第一个血管紧张素转化酶抑制剂口服制剂诞生了。

1977年，卡托普利开始了全面的临床试验。1981年获FDA批准成为第一个上市的ACE抑制剂，也成为了施贵宝第一个年销售额超过10亿美元的重磅级药物。

1983年，默克公司研发依那普利获得成功。

如今，至少12个“**普利”通过修改结构研发成功，上市销售。

1999年，发明人库什曼和奥特梯被授予艾伯特•雷斯克临床医学研究奖（仅次于诺贝尔生理学或医学奖的医学大奖）。

7. 尾声

故事到此结束了，大自然孕育了蛇和它的利器“蛇毒”，也让人类从中发现了降压药！在这里，我们要真诚的感谢大自然的馈赠，同时我们还要感谢那些为之奋斗的科学家们，正因为有了他们的付出，才有了我们今天的这些好药。

文：赵金

图：赵金

校对：张英、苏芳、李静、曾美珍、贾桂胜

审阅：张慧英

责任编辑：赵金